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ItalianoKurz gesagt: Für die Herstellung steriler Arzneimittel gilt seit dem 25. August 2023 die überarbeitete Fassung von Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens. Sie legt Reinheitsklassen, Druckunterschiede, Strömung und Prüfintervalle fest, die die Lüftungsplanung unmittelbar bestimmen. Wer diese Werte von Anfang an in Auslegung und Dokumentation übernimmt, qualifiziert ohne Umwege – auch beim Umbau im laufenden Betrieb.
Für wen Annex 1 gilt
Annex 1 regelt die Herstellung steriler Produkte. Einzelne Grundsätze kann ein Hersteller auch für nicht sterile Produkte anwenden, wenn mikrobielle und partikuläre Kontamination dort wichtig ist, etwa bei bestimmten Flüssigkeiten, Cremes oder Salben. Er muss dann dokumentieren, welche Grundsätze er anwendet.
Grundlage ist eine Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS) für die ganze Anlage. Sie begründet die Auslegung der Lüftung.
Reinheitsklassen A bis D
Annex 1 legt Höchstwerte für Partikel je Kubikmeter Luft fest, jeweils im Ruhezustand („at rest“) und im Betrieb („in operation“). Die Zahl der Messstellen richtet sich nach DIN EN ISO 14644-1.
| Klasse | ≥ 0,5 µm, Ruhe | ≥ 0,5 µm, Betrieb | ≥ 5 µm, Ruhe | ≥ 5 µm, Betrieb |
|---|---|---|---|---|
| A | 3 520 | 3 520 | nicht festgelegt | nicht festgelegt |
| B | 3 520 | 352 000 | nicht festgelegt | 2 930 |
| C | 352 000 | 3 520 000 | 2 930 | 29 300 |
| D | 3 520 000 | vom Hersteller festzulegen | 29 300 | vom Hersteller festzulegen |
Für Klasse D legt der Hersteller die Betriebsgrenzwerte risikobasiert selbst fest.
Druckkaskade
- Überdruck: Reinräume werden mit gefilterter Zuluft versorgt, die gegenüber der umgebenden, niedrigeren Klasse einen Überdruck oder eine gerichtete Strömung hält.
- Richtwert: Zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlicher Klasse nennt Annex 1 eine Druckdifferenz von mindestens 10 Pa.
- Ausnahme Containment: Wo gefährliche Stoffe zurückgehalten werden müssen, können Schleusen auch mit Unterdruck arbeiten.
- Für die Planung heißt das: ein Druckkonzept je Raum mit Richtung und Differenz, dazu Türen und Schleusen, die es im Betrieb auch halten.
Strömung und Erholzeit
- Verdrängungsströmung: Anlagen mit turbulenzarmer Verdrängungsströmung (Klasse A) sollen am Arbeitsplatz eine gleichmäßige Luftgeschwindigkeit von 0,36 bis 0,54 m/s liefern. Das ist ein Richtwert; Abweichungen sind wissenschaftlich zu begründen.
- Strömungsbilder: Sie werden im Ruhezustand und im Betrieb sichtbar gemacht und auf Video dokumentiert.
- Erholzeit: Nach Abschluss der Arbeiten muss ein Raum den Ruhezustand wieder erreichen. Annex 1 nennt dafür einen Richtwert von unter 20 Minuten; die tatsächliche Zeit wird bei der Qualifizierung bestimmt.
Qualifizierung und Requalifizierung
Qualifizierung. Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens (gültig seit 1. Oktober 2015) beschreibt die Stufen von den Nutzeranforderungen (URS) über Design-, Installations- und Funktionsqualifizierung (DQ, IQ, OQ) bis zur Leistungsqualifizierung (PQ). Die Planungsunterlagen sind die Grundlage, gegen die geprüft wird.
Requalifizierung. Reinräume werden regelmäßig requalifiziert, mindestens mit diesen Prüfungen:
- Klassifizierung (Partikelkonzentration),
- Integritätstest der Endfilter,
- Messung der Luftmengen,
- Prüfung der Druckdifferenzen,
- Luftgeschwindigkeit bzw. Erholzeit.
Höchstabstände: Klassen A und B 6 Monate, Klassen C und D 12 Monate.
Umbau im laufenden Betrieb
Wird ein Reinraum erweitert oder umgebaut, während daneben produziert wird, kommen drei Fragen dazu:
- Abgrenzung: Wie bleiben die laufenden Bereiche während der Bauzeit in ihrer Klasse? Das betrifft Bauabschnitte, provisorische Abschottungen und die Druckhaltung der Bestandsräume.
- Eingriffe in die Lüftung: Welche Anlagen versorgen beide Bereiche, und wann darf eingegriffen werden?
- Requalifizierung: Nach Änderungen ist erneut zu qualifizieren. Das gehört in den Bauzeitenplan, nicht ans Ende.
Checkliste für die Planung
- Kontaminationskontrollstrategie und URS liegen vor
- Reinheitsklassen je Raum, Ruhe- und Betriebszustand
- Druckkonzept mit Richtung und Differenz je Raum, Schleusen
- Strömungsart je Bereich, Luftgeschwindigkeit bei Verdrängungsströmung
- Erholzeit als Planungsziel
- Monitoring: Partikel, Druck, Temperatur, Feuchte, Alarmierung
- Planungsunterlagen so gegliedert, dass DQ, IQ und OQ darauf aufbauen
- Beim Umbau: Bauabschnitte, Abschottung, Requalifizierung im Terminplan
Häufige Fragen
Seit wann gilt der neue Annex 1?
Seit dem 25. August 2023. Für einen einzelnen Punkt zur Gefriertrocknung (8.123) gilt der 25. August 2024.
Sind 10 Pa Druckdifferenz Pflicht?
Annex 1 nennt mindestens 10 Pa zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlicher Klasse als Richtwert. Wo gefährliche Stoffe zurückgehalten werden müssen, sieht Annex 1 ausdrücklich abweichende Druckverhältnisse vor, etwa Schleusen mit Unterdruck. Grundlage ist die Risikobewertung in der Kontaminationskontrollstrategie.
Wie oft müssen Reinräume requalifiziert werden?
Klassen A und B höchstens alle 6 Monate, Klassen C und D höchstens alle 12 Monate. Außerdem nach Abhilfemaßnahmen und nach Änderungen an Anlage, Räumen oder Prozessen, soweit das Änderungsmanagement sie als wesentlich einstuft.
Quellen
- EudraLex Volume 4, EU-GMP-Leitfaden, Annex 1 „Manufacture of Sterile Medicinal Products“ (2022), Abschnitte 1, 4.14, 4.23–4.32, Tabelle 1
- EudraLex Volume 4, Annex 15 „Qualification and Validation“ (gültig seit 1. Oktober 2015)
- DIN EN ISO 14644-1, Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration
