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EnglishIn breve: dal 25 agosto 2023 per la produzione di medicinali sterili vale la versione riveduta dell’Annex 1 delle linee guida EU-GMP. Stabilisce classi di pulizia, differenze di pressione, flussi d’aria e intervalli di verifica che determinano direttamente la progettazione della ventilazione. Chi integra questi valori fin dall’inizio in dimensionamento e documentazione qualifica senza deviazioni – anche nelle trasformazioni durante l’esercizio.
A chi si applica l’Annex 1
L’Annex 1 disciplina la produzione di prodotti sterili. Alcuni principi possono essere applicati dal produttore anche a prodotti non sterili quando la contaminazione microbica e particellare è importante, ad esempio per determinati liquidi, creme o unguenti. In tal caso deve documentare quali principi applica.
La base è una strategia di controllo della contaminazione (Contamination Control Strategy, CCS) per l’intero stabilimento. Essa giustifica il dimensionamento della ventilazione.
Classi di pulizia da A a D
L’Annex 1 fissa limiti massimi di particelle per metro cubo d’aria, sia “at rest” (a riposo) sia “in operation” (in esercizio). Il numero dei punti di campionamento segue la ISO 14644-1.
| Classe | ≥ 0,5 µm, a riposo | ≥ 0,5 µm, in esercizio | ≥ 5 µm, a riposo | ≥ 5 µm, in esercizio |
|---|---|---|---|---|
| A | 3 520 | 3 520 | non specificato | non specificato |
| B | 3 520 | 352 000 | non specificato | 2 930 |
| C | 352 000 | 3 520 000 | 2 930 | 29 300 |
| D | 3 520 000 | stabilito dal produttore | 29 300 | stabilito dal produttore |
Per la classe D il produttore fissa i limiti in esercizio sulla base di una valutazione del rischio.
Cascata di pressione
- Sovrappressione: le camere bianche sono alimentate con aria filtrata che mantiene una sovrappressione o un flusso orientato rispetto all’ambiente circostante di classe inferiore.
- Valore guida: tra locali adiacenti di classi diverse l’Annex 1 indica una differenza di pressione di almeno 10 Pa.
- Eccezione contenimento: dove si devono contenere sostanze pericolose, le zone filtro possono lavorare anche in depressione.
- Per la progettazione significa: un concetto di pressione per ogni locale con direzione e differenza, più porte e zone filtro che lo mantengano in esercizio.
Flusso d’aria e tempo di recupero
- Flusso unidirezionale: i sistemi a flusso unidirezionale (classe A) devono fornire nella posizione di lavoro una velocità dell’aria omogenea tra 0,36 e 0,54 m/s. È un valore guida; gli scostamenti vanno giustificati scientificamente.
- Visualizzazione dei flussi: viene eseguita a riposo e in esercizio e documentata con video.
- Tempo di recupero: al termine delle attività un locale deve tornare allo stato a riposo. L’Annex 1 indica un valore guida inferiore a 20 minuti; il tempo effettivo è determinato durante la qualifica.
Qualifica e riqualifica
Qualifica. L’Annex 15 delle linee guida EU-GMP (in vigore dal 1° ottobre 2015) descrive le fasi dai requisiti utente (URS) attraverso la qualifica di progetto, di installazione e operativa (DQ, IQ, OQ) fino alla qualifica di prestazione (PQ). La documentazione di progetto è la base su cui si verifica.
Riqualifica. Le camere bianche vengono riqualificate periodicamente, almeno con queste prove:
- classificazione (concentrazione di particelle),
- prova di integrità dei filtri terminali,
- misura delle portate d’aria,
- verifica delle differenze di pressione,
- velocità dell’aria o tempo di recupero.
Intervalli massimi: classi A e B 6 mesi, classi C e D 12 mesi.
Trasformazioni durante l’esercizio
Se una camera bianca viene ampliata o trasformata mentre accanto si produce, si aggiungono tre domande:
- Separazione: come mantengono la loro classe le aree in esercizio durante i lavori? Riguarda fasi di cantiere, compartimentazioni provvisorie e mantenimento della pressione nei locali esistenti.
- Interventi sulla ventilazione: quali impianti servono entrambe le aree e quando si può intervenire?
- Riqualifica: dopo le modifiche occorre qualificare di nuovo. Va inserita nel cronoprogramma, non alla fine.
Checklist di progettazione
- Strategia di controllo della contaminazione e URS disponibili
- Classe di pulizia per locale, a riposo e in esercizio
- Concetto di pressione con direzione e differenza per locale, zone filtro
- Tipo di flusso per area, velocità dell’aria per flusso unidirezionale
- Tempo di recupero come obiettivo di progetto
- Monitoraggio: particelle, pressione, temperatura, umidità, allarmi
- Documentazione strutturata in modo che DQ, IQ e OQ possano basarsi su di essa
- Per le trasformazioni: fasi di cantiere, compartimentazioni, riqualifica nel cronoprogramma
Domande frequenti
Da quando vale il nuovo Annex 1?
Dal 25 agosto 2023. Per un singolo punto sulla liofilizzazione (8.123) vale il 25 agosto 2024.
I 10 Pa di differenza di pressione sono obbligatori?
L’Annex 1 indica almeno 10 Pa tra locali adiacenti di classi diverse come valore guida. Dove si devono contenere sostanze pericolose, l’Annex 1 prevede espressamente regimi di pressione diversi, ad esempio zone filtro in depressione. La base è la valutazione del rischio nella strategia di controllo della contaminazione.
Con quale frequenza vanno riqualificate le camere bianche?
Classi A e B al massimo ogni 6 mesi, classi C e D al massimo ogni 12 mesi. Inoltre dopo azioni correttive e dopo modifiche a impianti, locali o processi, se la gestione delle modifiche le classifica come rilevanti.
Fonti
- EudraLex Volume 4, linee guida EU-GMP, Annex 1 “Manufacture of Sterile Medicinal Products” (2022), sezioni 1, 4.14, 4.23–4.32, tabella 1
- EudraLex Volume 4, Annex 15 “Qualification and Validation” (in vigore dal 1° ottobre 2015)
- ISO 14644-1, Camere bianche e ambienti associati controllati – Classificazione della pulizia dell’aria in base alla concentrazione di particelle
